FISIOLOGIA DEL FEGATO E METABOLISMO ENERGETICO

Le cellule epatiche possono essere classificate in 3 gruppi: le cellule parenchimali che includono gli epatociti e l'epitelio dei dotti biliari; le cellule sinusoidali che comprendono l'endotelio dei sinusoidi epatici e le cellule di Kupffer (macrofagi epatici) e le cellule perisinusoidali rappresentate dalle cellule stellate epatiche e dalle cellule Natural Killer (Pit cell). Gli epatociti rappresentano il 60 % della popolazione adulta delle cellule del fegato, pari a circa il 78 % del volume del tessuto. L’integrazione funzionale dei vari gruppi di cellule epatiche avviene mediante una comunicazione diretta tra cellule (ad esempio, attraverso le giunzioni comunicanti), la secrezione paracrina che influenza le cellule adiacenti, la segnalazione cellulare, l’interazione con la matrice extracellulare e la risposta comune ai flussi endocrini e metabolici. Gli epatociti e le HSECs mancano di una membrana basale continua ed il rapporto spaziale tra cellule è mantenuto attraverso l’interazione con la matrice extracellulare. L’ancoraggio alla matrice extracellulare è importante per la sopravvivenza degli epatociti, fornisce supporto per il movimento e consente alle cellule epatiche di ricevere segnali dai componenti della matrice e dai fattori di crescita legati alla matrice. I componenti della matrice extracellulare epatica sono prodotti durante lo sviluppo lungo il percorso di migrazione degli epatociti e rappresenta un esempio unico di distribuzione e organizzazione. Le HSCs, gli epatociti, e, in qualche misura, le cellule HSECs sono i maggiori produttori della matrice extracellulare nel fegato. L’eccessiva deposizione di tessuto connettivo cambiamenti emodinamici e col tempo danneggia la funzione epatica. Il fegato è al centro di numerose vie metaboliche. Fornisce energia continuamente a tutto l’organismo attraverso la sua capacità di immagazzinare e modulare la disponibilità di nutrienti sistemici. A sua volta, la funzione metabolica del fegato è regolata da ormoni secreti dal pancreas, dai surreni, dalla tiroide e dal tessuto adiposo, così come dagli impulsi neuronali. Un asse fegato-tessuto adiposo-cervello-pancreas, così come un asse intestino-cervello-fegato, dirige la gestione della fornitura di energia ai tessuti corporei. Il tessuto adiposo, oltre a servire come deposito sotto forma di lipidi dell’energia in eccesso, in particolar modo quello viscerale che drena nella circolazione portale, svolge un ruolo attivo nel metabolismo energetico del fegato rilasciando sia FFAs nel plasma che una serie di adipochine che possono aumentare o diminuire la sensibilità all'insulina sia nel fegato che in altri tessuti. Durante l'assorbimento dei nutrienti (nel corso dell’alimentazione), il fegato ne regola il flusso sia metabolizzandoli, sia modificandoli per essere immagazzinati nel fegato e nel tessuto adiposo, o rendendoli disponibili come fonte energetica per altri organi. Durante il digiuno, la fornitura di energia è mantenuta dal “carburante” immagazzinato e mediante la sintesi. La fame induce la scissione dei TG del tessuto adiposo in FFAs e glicerolo. I FFAs riducono la sensibilità all'insulina, condizionando il metabolismo del glucosio a livello muscolare ed epatico. I FFAs si legano ed attivano il PPAR nel fegato ed in altri tessuti, mdoficando in tal modo l'espressione genica.106 Negli epatociti, la maggior parte dell’acetil-CoA prodotto dall'ossidazione dell’FFA viene utilizzato per sintetizzare corpi chetonici (ad esempio, acetoacetato, β-idrossibutirrato) che vengono poi rilasciati nella circolazione ed utilizzati come fonte di energia per molti tessuti periferici. Il glicerolo rilasciato dall'idrolisi dei TG viene utilizzato dal fegato per la sintesi del glucosio, che è l'unica fonte di energia per i neuroni ed i globuli rossi (RBCs), o dei TG. l TG sono assemblati in lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e tornano al tessuto adiposo (vedi più avanti). Il ruolo dell'asse intestino-cervello-fegato nell’omeostasi del glucosio è dimostrato. Nei ratti, i lipidi arrivati nell'intestino danno origine a grassi a catena lunga CoA grazie all’azione dell’acil-CoA sintetasi, che invia un segnale afferente al nucleo del tratto solitario nel tronco encefalico attraverso il nervo vago. Questo segnale porta ad una neurotrasmissione glutamatergica mediata dal recettore ionotropico per N-metil-D-aspartato che trasmette un segnale nervoso al fegato attraverso le fibre vagali efferenti, inducendo in tal modo una riduzione della produzione di glucosio da parte del fegato stesso, tale meccanismo precede il reale afflusso di glucosio che deriva dall’assorbimento intestinale. Pertanto, la rapida comunicazione intestino-cervello-fegato aiuta a prevenire un’eccessiva fluttuazione del livello di glucosio nel sangue. Purtroppo questo meccanismo diventa inefficace in presenza di una costante ed eccessiva assunzione di calorie che si mantenga tale per diversi giorni.